Phenotypic spectrum and genomics of undiagnosed arthrogryposis multiplex congenita
- Type de publi. : Article dans une revue
- Date de publi. : 01/06/2021
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Auteurs :
Annie LaquerriereDana JaberEmanuela AbiusiJérome MaluendaDan MejlachowiczAlexandre VivantiKlaus DieterichRadka StoevaLoic QuevarecFlora NolentValérie BiancalanaPhilippe LatourDamien SternbergYline CapriAlain VerloesBettina BessieresLaurence LoeuilletTania Attie-BitachJelena MartinovicSophie BlessonFlorence PetitClaire BeneteauSandra WhalenFlorent MarguetJerome BouligandDelphine HéronGéraldine ViotJeanne AmielDaniel AmramCéline BellesmeMartine BucourtLaurence FaivrePierre-Simon JoukSuonavy KhungSabine SigaudyAnne-Lise DelezoideAlice GoldenbergMarie-Line JacquemontLaetitia LambertValérie LayetStanislas LyonnetArnold MunnichLionel van MaldergemJuliette PiardFabien GuimiotPierre LandrieuPascaline LetardFanny PelluardLaurence PerrinMarie-Hélène Saint-FrisonHaluk TopalogluLaetitia TrestardCatherine Vincent-DelormeHelge AmthorChristine BarneriasAlexandra BenachiEric BiethElise BoucherValerie Cormier-DaireAndrée Delahaye-DuriezIsabelle DesguerreBruno EymardChristine FrancannetSarah GrottoDidier LacombeFanny LaffargueMarine LegendreDominique Martin-CoignardAndré MegarbanéSandra MercierMathilde NizonLuc RigonnotFabienne PrieurChloé QuelinHanitra Ranjatoelina-RandrianaivoNicoletta RestaA ToutainHelene VerhelstMarie VincentEstelle ColinCatherine Fallet-BiancoMichèle GranierRomulus GrigorescuJulien SaadaMarie GonzalesAnne Guiochon-MantelJean-Louis BessereauMarcel TawkIvo GutCyril GitiauxJudith Melki
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Organismes :
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Université Paris-Saclay
Université Paris-Saclay
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Hôpital Robert Debré
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Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
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Maladies RAres du DEveloppement embryonnaire et du MEtabolisme : du Phénotype au Génotype et à la Fonction - ULR 7364
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Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
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Molecular and pathophysiological bases of cognitive disorders
Imagine - Institut des maladies génétiques
Maladies neurodéveloppementales et neurovasculaires
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Maladies neurodéveloppementales et neurovasculaires
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Handicap neuromusculaire : Physiopathologie, Biothérapie et Pharmacologies appliquées
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CHU Trousseau [APHP]
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Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
Hôpital Bicêtre [AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre]
- Publié dans Journal of Medical Genetics le 26/10/2020
Résumé : BACKGROUND: Arthrogryposis multiplex congenita (AMC) is characterised by congenital joint contractures in two or more body areas. AMC exhibits wide phenotypic and genetic heterogeneity. Our goals were to improve the genetic diagnosis rates of AMC, to evaluate the added value of whole exome sequencing (WES) compared with targeted exome sequencing (TES) and to identify new genes in 315 unrelated undiagnosed AMC families.
METHODS: Several genomic approaches were used including genetic mapping of disease loci in multiplex or consanguineous families, TES then WES. Sanger sequencing was performed to identify or validate variants.
RESULTS: We achieved disease gene identification in 52.7% of AMC index patients including nine recently identified genes (CNTNAP1, MAGEL2, ADGRG6, ADCY6, GLDN, LGI4, LMOD3, UNC50 and SCN1A). Moreover, we identified pathogenic variants in ASXL3 and STAC3 expanding the phenotypes associated with these genes. The most frequent cause of AMC was a primary involvement of skeletal muscle (40%) followed by brain (22%). The most frequent mode of inheritance is autosomal recessive (66.3% of patients). In sporadic patients born to non-consanguineous parents (n=60), de novo dominant autosomal or X linked variants were observed in 30 of them (50%).
CONCLUSION: New genes recently identified in AMC represent 21% of causing genes in our cohort. A high proportion of de novo variants were observed indicating that this mechanism plays a prominent part in this developmental disease. Our data showed the added value of WES when compared with TES due to the larger clinical spectrum of some disease genes than initially described and the identification of novel genes.
Fichiers liés :
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